复合球囊前列腺扩张术治疗前列腺增生作用机理的动物实验研究
发布时间:2017-11-27 09:22
复合球囊前列腺扩张术治疗前列腺增生作用机理的动物实验研究
张勇1张志超1田龙1姜汉胜2林桂亭3郭应禄1
1.北京大学第一医院男科中心，北京，100034;
2.山东省平度市人民医院泌尿外科，平度，266700;
3. Department of Urology , University of California San Francisco , SanFrancisco , 94143 , USA
摘 要
目的：为了改善经尿道球囊扩张术（TUDP）治疗前列腺增生的临床效果，对球囊的构造进行了改造，从单一球囊改为复合球囊且增大了球囊直径、增多扩张部位和延长扩张时间，以提高疗效并通过动物实验阐明其有效的机理和对其安全性进行观察。
方法：10只老年雄犬随机分成扩张组和对照组，每组5只，扩张组采用改造的球囊，先采用0.3Mpa压力，扩张膀胱颈、前列腺尿道和膜部尿道5分钟，然后减压至0.1Mpa，使球囊不压迫膜部尿道，维持扩张时间24小时，之后释放球囊压力，留置扩张管1周，术后1周行各项检查。对照组行假于术。两组在试验终点时行膀胱镜、膀胱压力测定、尿动力学、神经肌电点位测定和组织病理学检查。
结果：通过膀胱镜检查发现行TUDP后扩张组前列腺尿道直径明显增粗，扩张组无出血及尿外渗等严重并发症发生。尿动力学提示扩张前后膀胱排尿点压力无明显变化，尿道外括约肌无明显功能损伤。神经肌电点位测定，尿道外括约肌受损微小，保持了正常肌电特性和排尿功能。组织病理学研究进一步证实，扩张组前列腺包膜裂开，尿道扩张明显，扩张的前列腺内可见炎症反应、微小坏死、间质出血、平滑肌纤维变性。马森三色染色结果提示，前列腺尿道在扩张后胶原含量减少。
结论：动物实验证实应用复合球囊行TUDP术安全、可行，其机理可能是充分适当的扩张使尿道明显变宽，前列腺组织炎性浸润、平滑肌纤维变性及胶原含量减少使其无法回缩，而周围组织填塞入裂开的前列腺包膜使裂开的腺体无法复位。
关键词：经尿道前列腺球囊扩张术，良性前列腺增生症，尿道括约肌，组织学，老年雄犬
Mechanism of The Experimental Animal Study on Composite Balloon Transurethral Balloon Dilatation of Prostate (TUDP) Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
ZHANG Yong 1,ZHANG Zhi-chao1,TIAN Long1,JIANG Han-sheng2,LIN Gui-ting3,GUO Ying-lu1.
ZHANG Yong 1,ZHANG Zhi-chao1,TIAN Long1,JIANG Han-sheng2,LIN Gui-ting3,GUO Ying-lu1.
1.Department of Andrology,The First Hospital of Peking University,Beijing,l00034, China;
2. Department of Urology,Ping Du People’s Hospital, Ping Du,266700, China;
3. Department of Urology, University of California San Francisco, San Francisco, 94l43, USA.
ABSTRACT: Objectives To improve the clinical effect of transurethral balloon dilation of the prostate (TUDP), a new modified balloon was developed .Composite balloon was modified from a single balloon, balloon diameter and the dilatation site was increased and of the expansion of time was extended in order to improveefficacy and through animal experiments to clarify its effective bmechanism and its security was observed. Methods Ten aged male dogs were used in this experiment and randomly divided into two groups, including l balloon dilation group and a control group with sham surgery. We first dilate the bladder neck, prostatic urethra and membranous urethra 5 minutes at 0.3Mpa pressure, then decompression to 0.lMpa, so do not oppress membranous urethra, keep on 24 hours, followed release the balloon stress, retention dilation tube l week, and then data examination. At the end of the experitent,including cystoscopy,voiding pressure (VP),urodynamics graph, nerve-myoelectricity, and histological examination were applied to evaluate the effectiveness and safety. Results After dilation, the dimeters of prostatic urethra were significantly enlarged with cystoscopy.There is not serious complications, such as bleeding and urinary extravasation occurred. The bladder voiding pressure before and after no significant changes through urodynamic and the urethral sphincter function had no significant injury.However, there were no significant changes on nerve electromyography point after the dilation, and the urethral sphincter smooth muscle maintained normal myoelectricity and normal urination cycle. Furthermore, the histological results also indicated that the prostate capsule dehiscence and the prostatic urethras were widened obviously in the dilation group, though there were inflammation, minor necrosis, stroma hemorrhage, and smooth muscle fiber degeneration in the dilated prostates. Meantime, less collagen in the Masson trichrome staining were noted in prostatic urethra of the experimental group. Conclusions Our experiments confirmed that TUDP surgery on the application of composite balloon safe, feasible, and its mechanism may be the full and proper dilation to enable significantly wider urethra, and prostate tissue inflammatory infiltration, smooth muscle fibrosis and collagen content reduced so that it can not be retracted, and the surrounding tissue packing into the dehiscent prostate capsule so that the glands can not be reset.
Key Words: transurethral balloon dilatation of the prostate (TUDP); benign prostatic hyperplasia (BPH); urethral sphincter; histology; aged male dog
前 言
经尿道前列腺球囊扩张术（TUDP），作为一种微创、有效的良性前列腺增生症治疗方法，最先由Burhene［1］于1984年报道，研究之初，大部分临床和基础研究关注于技术本身，很多研究结果提示TUDP可以作为缓解BPH膀脱出口梗阻症状的一线治疗方法，尤其适用于合并心血管疾患的老年患者［2-4］。
然而，TUDP经10年长久应用后发现其长期临床效果却差强人意。TUDP术后1年，患者膀脱出口梗阻复发率较高，其症状及尿动力学评价亦如此［5］。至今，这项技术在绝大多数医疗中心已不在BPH治疗推荐范围之内［6］。
但是，就TUDP技术本身来说，它的优势不容忽视［7］：适应症广、创伤小、操作简单、住院时间短、风险小等等，所以TUDP的基础研究极有必要。我国学者姜汉胜多次对球囊进行改造［8］，坚持使用复合球囊扩裂治疗BPH，取得很好效果，但其机理尚不清楚，且术后尿失禁仍是隐患，为此本课题组利用动物实验以阐明其作用机理并避免尿失禁等合并症的发生。
为了明确复合球囊TUDP的机理，我们进行了老年雄犬的动物实验研究，以图观察复合球囊TUDP后前列腺、膀脱颈、尿道的组织病理学改变，同时通过尿动力学研究、神经肌电学研究评价下尿路功能。1.材料和方法：
1.1改造的复合球囊
包含内囊和外囊（见图1），直径35mm，前列腺球囊扩张时，外囊用以扩张膀脱颈、前列腺部尿道，压力0.3Mpa；内囊用以扩张膜部尿道，压力0.3Mpa。
1.2动物来源及分组
10只雄性犬，齿龄8岁，由北京大学医学部动物中心提供，动物实验方案由北京大学动物使用和饲养伦理委员会批准通过。10只老年雄犬随机分成扩张组和对照组，每组5只。
1.3实验仪器及设备
沈大膀胱镜、BIOPAC-150多导生理仪及常规手术器械，前列腺扩张球囊由山西康健医用导管研究所提供。
1.4复合球囊TUDP术
扩张组行硫戊巴比妥铀麻醉，下腹部切口经腹膜外间隙暴露膀胱及前列腺。扩张前于前列腺尖下尿道外括约肌处定位同心园电极，利用BIOPAC多导电生理仪，在膀胱灌注后排尿过程中，记录排尿开始时的膀胱压力和神经肌电变化。2%利多卡因凝胶挤入尿道以防尿道症辈。
然后采用改造的复合球囊，先采用0.3Mpa压力，扩张膀胱颈、前列腺尿道和膜部尿道5分钟，然后减压至0.1Mpa，并使压迫膜部尿道部位的球囊退入后尿道，维持扩张时间24小时，之后释放球囊压力，留置扩张管（做为导尿管）于手术后1周行各项检查，处死动物前再次行膀胱排尿点压力测定和神经肌电测定。对照组行假手术。（如下图）。
| 分组 | 扩张部位 | 高压扩张 | 低压扩张 | 留置导尿 | 终点研究 |
| 扩张组 | 膀胱颈、前列腺尿道、膜部尿道 | 5分钟，0.3Mpa | 24小时，0.1Mpa |
球囊释压 留置6天 |
膀胱镜检、尿动力学检测、神经机电测定、组织病理 |
| 对照组 | → |
1.5功能学和组织病理学分析
扩张组分别于麻醉后扩张前、处死动物前行膀胱镜检、膀胱排尿点压力测定和神经肌电测定；处死动物之后测定前列腺尿道直径（精阜上方1cm）。收集动物标本，膀胱颈、前列腺尿道和膜部尿道、尿道外括约肌行HE染色。马森三色染色用于检测各组间胶原含量差异。
1.6统计学分析：
实验数据应用生物统计学（第三版）软件进行统计分析，应用T检验，比较不同组问数据差异，以p<0.05作为统计学显著性。
结果
图1:（HE*100）前列腺基质及腺泡增生明显
2.2改良后的复合高压球囊（图2）
图2：改良后的复合高压球囊示意图
2.3横断面大体标本表现：扩张组前列腺包膜裂开，尿道扩张明显（图3）
图3：扩张组前列腺包膜裂开（实心箭头），尿道扩张明显（空心箭头）
2.4前列腺尿道大体标本表现：
复合球囊TUDP术后，扩张组前列腺尿道扩张明显，其尿道粘膜部分损伤，有轻微坏死和出血。在扩张组，膀胱颈粘膜、膜部尿道充血水肿明显（见图4）。与对照组相比，扩张组前列腺尿道扩张明显（p<0.01)（见表1）。
图4：球囊扩张后膀胱镜观察结果
B：前列腺部尿道呈明显扩张，但是表面有白色纤维样或絮状坏死物质，粘膜不完整，局部有出血；
C：膜部尿道，可见扩张后精阜头局部尿道扩张，局部粘膜出血、脱落；
D：扩张后膜部尿道闭合良好，但尿道粘膜呈现出血、坏死。
表1不同组别犬前列腺部尿道直径测定（cm） *：P<0.01(与对照组相比)
| 扩张组 | 对照组 | |
| 均数 | 2.51* | 0.76 |
| 标准参数 | 0.36 | 0.13 |
2.5膀胱颈、前列腺和尿道的组织病理学变化
在扩张组，前列腺平滑肌纤维内可见炎症反应和间质出血。膀胱颈和膜部尿道的尿道粘膜可见坏死和粘膜胱落。塌陷的前列腺组织嵌塞在尿道中，有益于后尿道保持扩张（见图5）。
图5：前列腺球囊扩张术后前列腺、膀胱颈及膜部尿道的病理变化（HE染色）
A：前列腺部尿道黏膜胱落、炎性渗出、黏膜下前列腺组织大范围的出血、坏死；
B：前列腺间质出血，平滑肌变性坏死，腺腔内炎性渗出；
C：前列腺包膜纤维有出血和充血等损伤表现；
D：膀胱颈部位黏膜胱落、炎性渗出，黏膜下出血、坏死；
E：膜部尿道经过扩张后，可见粘膜脱落渗出，粘膜下及平缓肌炎症及坏死；
F：未经前列腺球囊扩张的正常前列腺组织。
马森三色染色结果提示，对照组膀胱颈、前列腺和尿道间质中，胶原含量高，而扩张组胶原含量明显减少（见图6）
图6：马森三色染色对照组（G-C）膀胱颈（BN）、前列腺（Pros）和尿道（U）间质中，胶原含量高，而扩张组（G-A1）胶原含量明显减少
2.6复合球囊扩张术后尿动力学及神经肌电变化
采用测定漏尿点压力的方法，简单评价膀胱收缩力及括约肌闭合能力。结果发现，扩张组的漏尿点压力没有显著的变化（见图7及表2）。
图1：(HE×100）前列腺基质及腺泡增生明显
表2扩张前后各组漏尿点压力的测定（mmH2O）
| 扩张前 | 扩张后 | ||
| 扩张组 | 对照组 | 扩张组 | |
| 均数 | 55.13 | 56.77 | 56.75 |
| 标准差 | 9.19 | 7.90 | 5.39 |
图7：扩张前后漏尿点压力的测定
同时，尿道括约肌的肌电图测定发现尿道括约肌储尿期呈现典型的间歇型高张肌电活动，而在排尿期呈现典型的低张静息电位（图），这是首次在犬体内测定尿道内括约肌的神经肌电变化。研究发现，进行扩张术后的尿道括约肌神经肌电活动与扩张前的特征一致，仅表现为括约肌神经肌电的频率和波幅稍高于扩张前，说明尿道外括约肌主要功能正常，可保持生物学排尿功能。
图8：扩张前后尿道捂约肌肌电图的测定
讨 论
BPH是老年男性常见疾病，常伴有下尿路症状，严重影响生活质量。患者具有中重度LUTS症状、急性尿游留病史和其他BPH相关并发症，是BPH的于术适应症［9］。TURP是目前治疗BPH的手术金标准。由于TURP相对费用较高、需昂贵的特殊设备，对于术医师技术要求也高，需经较长时间的特殊训练，并发症较多，而BPH患者很多更需要一种效果持久、花费低廉、创伤小、操作简单的手术方法，尤其在农村或偏远、经济状况较差的地区，这种需要更迫切［7，10］。TUDP早先于20年前引入BPH临床应用［1］，曾经被认为是TURP的替代手术方法［1，11，12］，但是TUDP经过10年实践，由于其远期临床效果令人失望，而增大扩张又有出血危险，很快不被各医疗中心所认可甚而向汰，具体表现在：TUDP后1年，从症状到尿动力学检查指标，大多数患者重新回到术前状态；同时，TUDP还有诸多并发症，如尿失禁、血尿、尿痛、尿外渗［13，14］。
为了改善TUDP的效果，人们对TUDP技术进行了很多改良，如热水球囊［15，16］、激光热疗［15-19］。我国姜汉胜等对球囊进行了多次改进［8］，至今，这项技术在中国已应用10年，其远期临床效果令人鼓舞，其机理和安全性研究显得尤为必要。原有TUDP的球囊仅定位于前列腺尿道，以扩张前列腺尿道为主，不扩张膜部尿道，扩张时球囊最大扩张直径30mm，压力0.4Mpa，前列腺内保留10分钟，而后球囊完全解除压力，退入操作鞘，以免伤及膜部尿道，随后置入F22Foley尿管并留置72小时。我们采用的复合球囊包含外囊和内囊，外囊扩张膀胱颈和前列腺尿道，内囊扩张膜部尿道的尿道外括约肌，扩张时球囊最大扩张直径可达38mm，压力0.3Mpa，前列腺内扩张5分钟，然后减压至0.1Mpa，膜部尿道部位不再压迫，留置24小时，以达止血目的，之后球囊完全释压并留置6-7夭，起到普通导尿管的作用，防止尿外渗的发生。本实验扩张组未出现术后出血、尿外渗等严重并发症。
姜汉胜等报道开放性前列腺摘除术前行复合球囊TUDP，可发现前列腺包膜被裂开［8］。本课题研究发现，扩张组前列腺尿道直径明显增粗，扩张组无出血及尿外渗等严重并发症发生。尿动力学提示扩张前后膀胱排尿点压力无明显变化，尿道外括约肌无明显功能损伤。神经肌电点位测定，尿道外括约肌受损微小，保持了正常肌电特性和排尿功能。组织病理学研究进一步证实，扩张组前列腺包膜裂开，尿道扩张明显，扩张的前列腺内可见炎症反应、微小坏死、同质出血、平滑肌纤维变性。马森三色染色结果提示，前列腺尿道在扩张后胶原含量减少。我们认为其机理可能是充分而适当的扩张使前列腺部尿道黏膜胱落、炎性渗出、黏膜下前列腺组织大范围的出血、坏死，尿道明显变宽，但对尿道外括约肌并无功能性损伤，并使前列腺组织炎性浸润、平滑肌纤维变性及胶原含量减少使其无法回缩，而周围组织填塞入裂开的前列腺包膜使腺体无法复位而保持宽广的尿道同隙，上述综合作用使尿道明显变宽，增加了尿流通畅性。
结 论
动物实验表明：应用复合球囊行TUDP术可以有效扩张前列腺部尿道和膜部尿道，而尿道外括约肌无明显功能损伤。应用复合球囊行TUDP术安全、可行，可以在基层大力推广。按上述方式治疗BPH已在临床应用超过500例，效果满意，资料将发表。参考文献：
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